Серотонин и фармакология
Практическая психология
В конце 1980-х годов фармацевтическая компания Eli Lilly выпустила препарат под названием прозак. К середине 1990-х его принимали миллионы людей по всему миру. Прозак стал не просто лекарством — он стал культурным феноменом. Его называли «таблеткой счастья», а механизм действия объясняли просто и изящно: депрессия возникает из-за нехватки серотонина в мозге, прозак восстанавливает баланс, и человек снова может радоваться жизни.
Эта история была настолько убедительной, что мало кто задавался вопросом: а откуда мы знаем, что нехватка серотонина — действительно причина депрессии? Ответ оказался неожиданным: мы этого не знали. И до сих пор не знаем.
История открытия: от кишечника до мозга
В 1935 году итальянский химик и фармаколог Витторио Эрспамер экстрагировал из слизистой оболочки кишечника неизвестное вещество, вызывающее сокращение гладкой мускулатуры. Он назвал его «энтерамином» — фактором, стимулирующим работу кишечника. Спустя тринадцать лет, в 1948 году, сотрудники Кливлендской клиники — биохимики Морис Раппорт и Арда Грин вместе с нейрофизиологом Ирвином Пейджем — обнаружили в сыворотке крови сосудосуживающее вещество и назвали его «серотонином». Только в 1952 году выяснилось, что энтерамин и серотонин — одно и то же химическое соединение: 5-гидрокситриптамин. А в 1953 году Пейдж и его коллега Бетти Твэрог впервые обнаружили серотонин в центральной нервной системе.
Так молекула, которая начиналась как кишечный фактор, стала нейромедиатором.
Девяносто процентов не там, где их ищут
Вопреки распространенному представлению, мозг — далеко не главное место действия серотонина. Около 90% всего серотонина в организме вырабатывается энтерохромаффинными клетками желудочно-кишечного тракта. Еще часть синтезируется в тромбоцитах, где серотонин играет важную роль в свертывании крови и регуляции сосудистого тонуса. И только оставшиеся проценты приходятся на нейроны ядер шва в стволе головного мозга, откуда серотонин распространяется по всей центральной нервной системе.
Серотонин — одна из древнейших сигнальных молекул в эволюции. Он обнаружен у всех животных, у растений и даже у большинства одноклеточных организмов. В растениях его уровни могут в сто раз превышать концентрации в мозге млекопитающих. У бананов, ананасов и грецких орехов серотонин выполняет функции антиоксиданта и регулятора роста. Рецепторы к серотонину появились около 700-800 миллионов лет назад, задолго до того, как возникли холинергическая, адренергическая или дофаминергическая системы.
Это эволюционное древнее происхождение объясняет, почему серотонин не является специализированным «медиатором счастья», а выполняет десятки разных функций. Он регулирует сон и терморегуляцию, аппетит и пищеварение, агрессию и социальное поведение, обучение и память. Он усиливает одни нейронные реакции и ослабляет другие, тонко настраивая работу мозга, а не включая или выключая конкретные виды поведения.
Семейство из семи кланов
Сложность серотониновой системы становится очевидной, когда речь заходит о рецепторах. На сегодняшний день идентифицировано 17 типов серотониновых рецепторов, объединенных в семь классов — от 5-HT1 до 5-HT7. Большинство из них относится к семейству GPCR-рецепторов, сопряженных с G-белками, и лишь один класс — 5-HT3 — представляет собой ионный канал.
Каждый тип рецептора запускает разные внутриклеточные сигнальные каскады. Рецепторы 5-HT1A, например, работают как аутoрeцепторы: они ингибируют высвобождение серотонина, создавая систему отрицательной обратной связи. Рецепторы 5-HT2A активируют фосфолипазу С и влияют на настроение, тревожность, аппетит и сексуальное поведение. Рецепторы 5-HT4 в центральной нервной системе регулируют высвобождение дофамина, ацетилхолина и ГАМК.
Один и тот же серотонин, связываясь с разными рецепторами, может вызывать противоположные эффекты. В одной области мозга он успокаивает, в другой — возбуждает. Это не дефект системы, а ее конструктивная особенность: тонкая настройка требует множества инструментов.
Гипотеза, которая никогда не была доказана
Серотониновая теория депрессии сформировалась в 1960-х годах на основании косвенных данных: у некоторых пациентов с депрессией были обнаружены сниженные уровни метаболитов серотонина в спинномозговой жидкости, а трициклические антидепрессанты повышали концентрацию серотонина в синапсах. Из этих наблюдений родилась гипотеза, которая на десятилетия определила развитие психофармакологии.
Проблема в том, что убедительных доказательств этой гипотезы так и не появилось.
В 2022 году группа ученых под руководством профессора Джоанны Монкриф из Университетского колледжа Лондона опубликовала в журнале Molecular Psychiatry масштабный обзор, охвативший все основные направления исследований серотонина и депрессии. Вывод оказался однозначным: «Наш всесторонний обзор показывает, что нет убедительных доказательств того, что депрессия связана с более низкими концентрациями или активностью серотонина».
Исследования, сравнивавшие уровень серотонина и продуктов его метаболизма в крови и мозге у здоровых людей и пациентов с депрессией, не обнаружили существенной разницы. Эксперименты с искусственным снижением серотонина с помощью диеты, обедненной триптофаном, не всегда приводили к развитию депрессии. Генетические исследования не выявили надежной связи между полиморфизмами генов серотониновой системы и риском депрессии.
Авторы обзора подчеркивают: это не означает, что серотонин не играет никакой роли в депрессии. Это означает, что простая модель «низкий серотонин = депрессия» неверна. У части пациентов с тяжелой депрессией уровень серотонина может быть в норме, и наоборот.
Парадокс антидепрессантов
Если серотонин не является причиной депрессии, почему антидепрессанты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — работают? Этот парадокс до сих пор не имеет окончательного ответа.
СИОЗС блокируют белок-транспортер SERT, который возвращает высвобожденный серотонин обратно в пресинаптический нейрон. В результате концентрация серотонина в синаптической щели повышается. Но если проблема была не в дефиците серотонина, то почему повышение его уровня помогает?
Одно из возможных объяснений — эффект плацебо, который при лечении депрессии может быть весьма значительным. Другое — СИОЗС могут влиять на другие системы, включая нейропластичность и воспалительные процессы. Третье — серотониновая гипотеза может быть верна для некоторых, но не для всех подтипов депрессии. Современные исследования выделяют как минимум шесть биохимических подтипов депрессии, связанных с избытком меди, дефицитом цинка, нарушениями метилирования, пирролурией и другими факторами. Для одного пациента ключевым окажется цинк, для другого — СИОЗС, для третьего — коррекция метилирования.
Кишечник как новая мишень
Совсем недавно ученые сделали еще одно неожиданное открытие. Исследователи из Нью-Йоркского университета показали, что серотонин в эпителии кишечника может влиять на симптомы тревоги и депрессии через блуждающий нерв. Когда у мышей удалили белок-транспортер серотонина из пищеварительного тракта, это облегчило симптомы тревоги и депрессии не хуже, чем системное действие СИОЗС.
Это открытие предполагает, что терапевтический эффект антидепрессантов может быть связан не только с прямым воздействием на мозг, но и с влиянием на кишечник. И уж точно это напоминание о том, что организм — единая система, и разделение на «психическое» и «физическое» часто искусственно.
Генетические модели: больше серотонина — больше тревоги
Странный факт, который противоречит простой логике «больше серотонина — лучше настроение», демонстрируют эксперименты с генетически модифицированными мышами. У мышей с нокаутом гена переносчика серотонина (SERT -/-) концентрация серотонина во внеклеточной жидкости повышена в 9 раз по сравнению с нормой. Казалось бы, эти мыши должны быть образцом безмятежности. Вместо этого они демонстрируют выраженное тревожное поведение и гиперактивацию стрессовых систем при минимальных раздражителях.
Избыток серотонина так же проблематичен, как и его дефицит. Баланс, а не количество — вот что имеет значение.
Как перестать ждать чуда от одной молекулы
Серотонин — удивительная молекула с богатой историей и сложной биологией. Он действительно участвует в регуляции настроения, сна, аппетита и множества других процессов. Но он не является простым переключателем счастья, и его дефицит — не единственная причина депрессии.
Это понимание не делает антидепрессанты бесполезными. Оно делает их более честными. СИОЗС помогают многим людям, но механизм их действия сложнее, чем «восполнение нехватки». И главное — депрессия не сводится к одной молекуле. Это состояние, в котором переплетаются генетика, биохимия, психология, социальная среда и личная история.
Лучшая защита от разочарования в антидепрессантах — не отказ от них, а отказ от упрощенных ожиданий. Таблетка может помочь мозгу выйти из штопора, но она не отменяет необходимости разбираться в причинах, менять образ жизни, обращаться к психотерапии. Серотонин — важный игрок, но он не единственный и не главный режиссер нашего внутреннего состояния. И чем раньше это поймут и врачи, и пациенты, тем реалистичнее будут цели и тем выше — шансы на настоящее выздоровление.
